Un importante progresso nella ricerca sul tumore al pancreas
I test clinici di un nuovo farmaco hanno dato risultati incoraggianti su un modo di trattare la malattia considerato impossibile fino a qualche tempo fa
Il daraxonrasib, un nuovo farmaco sperimentale contro la forma più insidiosa del tumore al pancreas, ha dato esiti molto promettenti, segnando secondo gli esperti uno dei più importanti successi nel trattamento della malattia. I partecipanti ai test clinici hanno vissuto per più di un anno dalla diagnosi, circa il doppio rispetto a chi era stato sottoposto alla sola chemioterapia. I risultati completi saranno comunicati la prossima settimana nella prestigiosa sessione plenaria del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), ma negli Stati Uniti è stato già autorizzato l’accesso al trattamento tramite un programma di Expanded Access (EAP) proprio per i benefici riscontrati, in attesa dell’approvazione commerciale definitiva.
Il farmaco è ancora nella sua fase sperimentale ed è quindi presto per trarre conclusioni più ampie, ma è il progresso più importante nella ricerca contro una malattia che ogni anno uccide oltre 50mila persone negli Stati Uniti e che in Italia fa registrare circa 15mila decessi annui. L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è infatti tra i tumori più letali a causa della sua aggressività e del fatto che le diagnosi sono spesso tardive per le difficoltà nell’identificarlo.
In breve tempo il tumore entra in una fase metastatica, in cui le cellule tumorali raggiungono altre parti del corpo impedendo ai tessuti e agli organi di funzionare normalmente. In questo stadio la sopravvivenza a 5 anni è intorno al 3 per cento e i trattamenti standard, come la chemioterapia, spesso non sono efficaci, con una sopravvivenza mediana che raramente supera i 6-7 mesi dal momento della diagnosi. Mentre negli anni per numerosi tipi di tumori sono state sviluppate terapie efficaci, tali da allungare sensibilmente la vita dei pazienti, il tumore al pancreas ha continuato a essere una malattia estremamente ostica per la ricerca.
Nel 90-95 per cento dei casi, il PDAC è alimentato da una mutazione del gene KRAS, che contiene le istruzioni per far produrre alle cellule la proteina omonima KRAS. Questa proteina è una sorta di interruttore molecolare: quando riceve uno specifico segnale, si attiva e stimola la crescita cellulare per poi spegnersi rapidamente. In presenza della mutazione, le istruzioni sono fallate e la proteina funziona diversamente: rimane sempre nella modalità attiva e questo determina una produzione costante e incontrollata di cellule tumorali, che a loro volta contengono la mutazione e ne fanno produrre altre.
In condizioni normali il sistema immunitario ha la capacità di identificare le cellule anomale e di distruggerle prima che facciano danni, ma quando ce ne sono molte e riescono a non farsi notare, le difese sono insufficienti e la loro proliferazione impedisce agli organi di funzionare normalmente. Nel caso del PDAC, i gruppi di ricerca conoscevano la causa principale, la proteina KRAS, ma non il modo per fermarla.
Per circa quarant’anni la KRAS era sembrata impossibile da trattare. La funzione delle proteine è strettamente legata alla loro forma, che può variare quando si attivano o disattivano, e di solito si sfruttano le loro pieghe per inserire o incastrarci le molecole in modo da intervenire sul loro funzionamento. La forma della KRAS era però tale da non offrire appigli: liscia e scivolosa, senza punti di appoggio per le molecole dei farmaci. Lo era a tal punto da fare ritenere che fosse inespugnabile e intrattabile.
Nel 2013 il biologo statunitense Kevan Shokat ebbe un’intuizione. Sapendo che le proteine modificano la loro forma in base alla funzione, si chiese se in alcuni contesti KRAS cambiasse a sufficienza da poterci attaccare un’altra molecola. Studiò centinaia di molecole diverse e scoprì che quando è inattiva, apre una minuscola tasca che fino ad allora era rimasta inosservata. Era un punto debole microscopico sul quale si poteva lavorare per provare a impedire a KRAS di indurre la produzione continua di nuove cellule tumorali.
I primi tentativi diedero esiti positivi in laboratorio solo su alcune varianti di KRAS con mutazioni molto rare, lasciando scoperte quelle più comuni legate all’adenocarcinoma duttale pancreatico. Serviva una soluzione più ampia e versatile.
Fu il gruppo di lavoro di un altro biologo statunitense, Greg Verdine, a trovare una strada promettente. Considerato che una sola molecola inserita nella proteina non era sufficiente, Verdine e colleghi lavorarono alla ricerca di un complice direttamente all’interno della cellula. Si concentrarono sulla ciclofillina A (CypA), una proteina molto comune nelle cellule del nostro organismo.
Partendo dalle sue caratteristiche, svilupparono una molecola che si lega facilmente alla ciclofillina, formando una struttura più grande e “collosa” per la proteina KRAS. La colla funziona bloccando selettivamente la proteina nella sua fase attiva (lo stato RAS-ON), cioè quando sta alimentando il tumore, e le impedisce fisicamente di intervenire sulle altre proteine che trasmettono il segnale di crescita alle cellule.
Questa soluzione è alla base del daraxonrasib, il farmaco sperimentale sviluppato da Revolution Medicines. I dati clinici preliminari di fase 1 e 2 avevano già mostrato una forte attività, ma lo scorso aprile l’azienda ha annunciato i risultati dello studio di Fase 3 (chiamato RASolute 302), che ha valutato l’efficacia del farmaco come seconda linea di trattamento in pazienti con tumore metastatico.
In circa un terzo dei casi il tumore si è ridotto e la malattia ha mostrato di stabilizzarsi, un risultato che normalmente non si raggiunge con la chemioterapia. Nelle persone che hanno risposto bene alla terapia, il tumore è stato tenuto sotto controllo mediamente per otto mesi. Nello studio di Fase 3, che prevedeva un gruppo di controllo sottoposto a chemioterapia standard, il daraxonrasib ha quasi raddoppiato la sopravvivenza mediana globale, portandola a 13,2 mesi contro i 6,7 mesi della chemio. Un risultato che costituisce il più grande progresso nel trattamento di questa malattia da decenni, motivo per cui c’è grande attesa per la presentazione dei dati completi a fine mese.
Durante la sperimentazione di Fase 1 e 2 (dedicata alla sicurezza del farmaco) non ci sono stati decessi legati al trattamento, ma la quasi totalità dei partecipanti ha avuto degli effetti avversi. Il daraxonrasib interviene del resto su una proteina che è presente anche nelle cellule non tumorali, con effetti su altri tessuti e in particolare su quelli più delicati delle mucose. Sono state riscontrate infiammazioni della bocca, nausea, spossatezza e ricorrenti eruzioni della pelle con arrossamenti, gonfiore e prurito (“rash cutaneo”). Questi effetti sono stati più gravi per circa un terzo dei pazienti, ma solo uno ha interrotto definitivamente il farmaco prima del tempo. Per altri è stato sufficiente ridurre le dosi, sospendere temporaneamente l’assunzione o potenziare l’uso di terapie per alleviare i sintomi indotti dal trattamento.
Secondo le conclusioni dello studio, nella valutazione dei costi e dei benefici gli effetti avversi sono gestibili e compatibili con un trattamento prolungato, soprattutto considerata la gravità di quel tipo di tumore al pancreas.
Se i risultati saranno confermati, in futuro il trattamento potrebbe essere integrato nei percorsi di cura, non solo per affrontare lo stadio avanzato del tumore. Il daraxonrasib potrebbe essere usato dopo l’intervento chirurgico di rimozione per eliminare eventuali cellule tumorali residue e prevenire in questo modo il rischio di recidive. Potrebbe essere usato prima dell’intervento stesso, per ridurre le dimensioni del tumore e facilitare l’asportazione.
RAS è inoltre tra le proteine coinvolte nella produzione di altri tumori come quelli al polmone e al colon, ambiti in cui ci potrebbero essere progressi grazie alla sperimentazione del nuovo farmaco. La molecola potrebbe essere integrata con i vaccini a mRNA personalizzati, un altro importante filone di ricerca sempre dedicato a contrastare alcune forme tumorali comprese quelle al pancreas.
La tecnica consiste nell’analizzare le caratteristiche genetiche delle cellule tumorali asportate dai pazienti, per identificare specifiche mutazioni da usare per produrre un vaccino che aiuti il sistema immunitario a identificare quelle cellule e ad attaccarle, evitando che facciano danni. L’obiettivo è fare in modo che l’organismo produca cellule immunitarie grazie al vaccino a mRNA, che restano nel sangue per anni, pronte a distruggere le cellule che potrebbero causare nuove metastasi e recidive del tumore.
I progressi negli ultimi anni nella sperimentazione di terapie contro le forme più insidiose di tumore al pancreas sono osservati con grande attenzione, sia dalla comunità scientifica sia dalle aziende farmaceutiche, che stanno investendo grandi quantità di denaro nei progetti e nelle startup che se ne occupano. La Food and Drug Administration, l’agenzia federale statunitense che si occupa anche di farmaci, ha intanto avviato una revisione accelerata del daraxonrasib che potrebbe portare a un uso clinico su larga scala già entro la fine di quest’anno. Non è ancora la soluzione al problema, ma la dimostrazione dei progressi raggiunti in uno degli ambiti più complessi delle terapie antitumorali.
