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Ci sono dubbi sull’ultima importante scoperta sulle malattie genetiche

Diversi ricercatori sospettano che analisi sbagliate abbiano falsato le conclusioni sul sistema per "riscrivere" il DNA

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Embrioni umani visti al microscopio in un laboratorio dell'Oregon Health & Science University (Oregon Health & Science University via AP)

Nelle ultime settimane sono stati sollevati diversi dubbi sui risultati ottenuti dal gruppo di ricercatori che a inizio agosto aveva annunciato di essere riuscito a eliminare da embrioni umani alcune mutazioni genetiche che possono causare malattie gravi e mortali, come la cardiomiopatia ipertrofica. In un nuovo studio, per ora pubblicato online e in attesa di essere rivisto per la sua pubblicazione sulla rivista scientifica Nature, esperti di cellule staminali molto rispettati si chiedono se la mutazione sia stata effettivamente eliminata dai campioni utilizzando il meccanismo CRISPR/Cas9 e se non siano stati fraintesi gli esiti della sperimentazione.

La ricerca originale pubblicata lo scorso 2 agosto su Nature e coordinata da Shoukhrat Mitalipov (Oregon Health and Science University, Portland) era stata molto ripresa dai media di tutto il mondo perché, in prospettiva, sembrava rendere più vicina e concreta la possibilità di eliminare la trasmissione di migliaia di malattie genetiche ai propri figli. Mitalipov e colleghi avevano scritto di avere ottenuto un alto tasso di successi grazie alla loro tecnica, non comparabile con quelli più deludenti ottenuti negli ultimi anni da altri ricercatori. Lo studio sosteneva che usando CRISPR/Cas9 – che sfrutta il meccanismo immunitario dei batteri come strumento per effettuare l’editing genetico (la modifica dei geni) – fosse stato possibile sostituire il gene con la mutazione responsabile della cardiomiopatia ipertrofica proveniente dal padre con una copia del gene “sano” della madre. Questa soluzione permetteva di ottenere un embrione (che deriva dall’unione di uno spermatozoo del padre con una cellula uovo della madre) con due copie normali del gene, senza la pericolosa mutazione. Mitalipov aveva anche sperimentato l’introduzione di un gene sano ottenuto sempre tramite CRISPR, notando però che negli embrioni era stata infine preferita la versione materna del gene. (Qui avevamo spiegato più estesamente e nel dettaglio gli esperimenti.)

Ora un gruppo di ricercatori guidati da Dieter Egli, uno staminologo della Columbia University (New York), e da Maria Jasin, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York), ha messo in dubbio numerosi passaggi dello studio di Mitalipov. Scrivono che non c’è un meccanismo biologico plausibile per spiegare come la mutazione genetica presente nello spermatozoo sia stata corretta basandosi sulla sua versione nella cellula uovo. Ipotizzano quindi che in realtà Mitalipov e colleghi non abbiano direttamente sistemato la mutazione, ma che si siano convinti di averlo fatto sulla base di analisi genetiche inadeguate sui loro esperimenti.

Le perplessità di Egli e colleghi sono condivise da altri ricercatori, cui non tornano le spiegazioni e ricostruzioni di Mitalipov. Per esempio, sappiamo che quando uno spermatozoo entra in contatto con una cellula uovo, e la penetra fecondandola, il suo genoma (il complesso dei geni) rimane molto distante da quello della cellula uovo per diverse ore, con entrambi i genomi racchiusi in una membrana. Non è quindi chiaro come con una simile distanza CRISPR/Cas9 possa sistemare il gene difettoso dello spermatozoo usando le informazioni sul gene senza mutazione della cellula uovo.

Secondo Egli e Jasin, i ricercatori guidati da Mitalipov hanno creduto di avere corretto la mutazione perché, per verificare l’esperimento, hanno usato un sistema di analisi genetica non adeguato e che non ha permesso di rilevare fenomeni più comuni e plausibili dopo la fecondazione. Ipotizzano che facendo ricorso a CRISPR, i ricercatori abbiano semplicemente causato l’eliminazione di un lungo tratto di informazioni contenute nel gene paterno, che la cellula ha poi cercato di riparare colmando a caso i tratti di DNA mancanti, fenomeno già osservato in altri esperimenti condotti con CRISPR.

Altri ricercatori sono più possibilisti circa i risultati ottenuti da Mitalipov. Con le conoscenze attuali, non si può escludere che ci siano meccanismi biologici che si attivano nei primissimi stadi dell’embrione umano, che potrebbero essere alla base della correzione del gene che Mitalipov e colleghi dicono di avere ottenuto.

Mitalipov ha risposto alle critiche degli ultimi giorni dicendo di essere convinto della solidità della sua ricerca e che, entro poche settimane, il suo gruppo di ricerca pubblicherà un nuovo studio per affrontare le obiezioni circolate nelle ultime settimane. Confronti di questo tipo sono frequenti e alla base della ricerca scientifica: la ripetizione degli esperimenti, i controlli incrociati e un approccio critico ai risultati ottenuti sono fondamentali per i progressi e arrivare a nuove scoperte. Di solito il confronto avviene sulle pagine delle riviste scientifiche nel disinteresse dei grandi media, che si occupano solo dei casi più grandi e che contribuiscono a rendere molto popolari con articoli e toni entusiastici. Le ricerche intorno a CRISPR sono tra le più promettenti per lo sviluppo di nuove tecniche per l’editing genetico, e questo spiega perché l’attenzione sul tema sia molto alta non solo da parte dei ricercatori.

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